GIÁO SƯ JENS JUUL HOLST VÀ THAM VỌNG TÌM RA THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG, THAY THẾ CHO CAN THIỆP NGOẠI KHOA

Trượt giải Nobel Y sinh năm 2023, Giáo sư Jens Juul Holst (Đại học Copenhagen, Đan Mạch) cho rằng mình thiếu chút may mắn. Nhưng năm 2023, ông vẫn là tên tuổi thắng lớn khi vừa giành Giải Đặc biệt VinFuture 2023 dành cho Nhà khoa học nghiên cứu các lĩnh vực mới và tạp san khoa học của Mỹ American Jounal Scientist tuyên bố hormon GLP-1 là thành tựu khoa học lớn nhất để giải quyết vấn đề về béo phì và tiểu đường.

Giáo sư Holst là nhà khoa học tiên phong trong lĩnh vực nội tiết và chuyển hóa. Song song với nhóm nghiên cứu của Giáo sư Joel Habener tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, nhóm nghiên cứu của Giáo sư Holst tại Đại học Copenhagen đã phát hiện ra cấu trúc và vai trò peptide-giống glucagon 1 (GLP-1) trong việc điều chỉnh nhu động đường tiêu hóa và nồng độ insulin. Xuất phát từ việc phát hiện ra GLP-1 trong ruột và tuyến tụy của động vật có vú vào năm 1986, một năm sau, ông công bố nghiên cứu đột phá về việc phát hiện ra isoform chức năng của GLP-1 có cấu trúc phân tử ngắn hơn 7 axít amin, được kí hiệu là proglucagon 78-107 hoặc GLP-1 (7-36).

Phóng viên: Tiểu đường, béo phì, rối loạn chuyển hóa là căn bệnh của xã hội hiện đại. Vì sao ông chọn theo hướng nghiên cứu này?

Giáo sư Jens Juul Holst: Tôi không quan tâm nhiều lắm đến con số những người hiện nay mắc bệnh lý này. Tôi chỉ quan tâm đến chữa trị biến chứng của tiểu đường, béo phì. Kết quả nghiên cứu cho thấy hormon giảm điều trị đáng kể những biến chứng gây ra phát sinh từ việc thừa cân, béo phì, tiểu đường qua hỗ trợ giảm cân và giảm béo phì, nâng cao sức khỏe tim mạch, giảm rủi ro tim mạch, giảm tỷ lệ tử vong, béo phì.

Ngày xưa, chúng ta không nói về đái tháo đường mà chủ yếu quan tâm các bệnh ung thư, dạ dày. Giải pháp duy nhất để điều trị bệnh đó là can thiệp ngoại khoa. Với đái tháo đường, có một số chỉ số khiến tôi quan tâm là lượng đường trong máu hạ xuống. Từ đó, tôi biết hormon GLP-1 trong đường ruột sẽ kích thích sản xuất ra chất đó nên khởi điểm nghiên cứu của tôi như vậy.

Chúng tôi đã tốn nhiều thời gian và có sự thay đổi từng bước trong nghiên cứu sinh lý và y học mới có kết quả hôm nay.

Trưởng khoa tại bệnh viện mà tôi công tác sau khi trở thành giáo sư đại học có tuyển trợ lý nghiên cứu. Tôi xin đăng ký tham gia và lĩnh vực chúng tôi theo đuổi chính là tìm hiểu isullin được kích thích thế nào trong hormon đường ruột.  Đây là lĩnh vực nghiên cứu tôi thấy vui. Đó là quãng thời gian tuyệt vời.

Phóng viên: Từ năm 1986, ông đã tìm ra hoomon GLP-1. Rất lâu sau đó, công trình này mới được công nhận? Một hành trình dài nhưng thành quả vô cùng xuất sắc.

Giáo sư Jens Juul Holst: Tin vui với tôi là vào tuần trước, tạp san khoa học của Mỹ American Jounal Scientist tuyên bố hormon GLP-1 của tôi là thành tựu khoa học lớn nhất để giải quyết vấn đề về béo phì và tiểu đường. Bản thân tôi vui mừng thấy nghiên cứu của mình đã đóng góp cho hiện tại và tiềm năng to lớn như thế nào cho tương lai.

Có thể các anh chị hỏi là tại sao hormon GLP-1 phát hiện năm 1986 đến bây giờ mới được coi là bước đột phá trong điều trị béo phì và tiểu đường. Thật ra, công trình này tốn nhiều thời gian có thể nghiên cứu rõ ràng và định hình rõ ràng chức năng của hormon trong điều trị. Khởi đầu, không ai hình dung được được ứng dụng đến mức độ này. Chúng tôi đã tốn nhiều thời gian và có sự thay đổi từng bước trong nghiên cứu sinh lý và y học mới có kết quả hôm nay.

Việc tìm thấy isoform GLP-1 (7-36) sau đó đã dẫn tới việc tìm ra vai trò điều tiết insulin và glucose của peptide này trên người, mở ra kỷ nguyên của các phương pháp điều trị tiểu đường và béo phì dựa trên GLP-1. Không chỉ đóng góp lớn cho việc xác định vai trò sinh học và phát triển các liệu pháp dựa trên GLP-1, Giáo sư Holst đóng vai trò chính trong việc xác định hoạt động của enzyme dipeptidyl-peptidase-4 (DDP-4) trong quá trình phân hủy GLP-1. Từ khám phá này, một dòng thuốc mới dựa trên cơ chế ức chế DDP-4 được ra đời và giúp cải thiện đáng kể hiệu quả của các liệu pháp GLP-1 thông qua việc nâng cao thời gian tồn tại của thuốc trong cơ thể và tăng cường tính ổn định cùng hiệu quả sinh học của chúng.

Phóng viên: Hành trình dài hơi ấy, khiến các ông phải đối mặt với những thách thức nào từ nhận định của các nhà chuyên môn trên thế giới?

Giáo sư Jens Juul Holst: Thách thức lớn nhất là khi thực hiện dự án nghiên cứu này trước đó không có thông tin nền tảng nào. Tất cả trong tay là phát hiện ra một peptide có trong đường ruột, kích thích sản sinh ra hormon chứ không có cơ sở khoa học nào khác củng cố cho phương hướng nghiên cứu.

Vậy nên cái chúng tôi làm là mày mò, phải lần, phải thử, phải đặt câu hỏi “Chuyện gì xảy ra khi thay đổi chất này; con người sẽ thay đổi khẩu vị ăn ra sao, có chán ăn không, hay hỗ trợ như thế nào trong điều trị béo phì?”. Chúng tôi hoàn toàn phải thể hiện sức sáng tạo, hình dung ra ra các lĩnh vực nghiên cứu khác nhau và đó là thách thức lớn nhất.

Những khó khăn này, hầu hết đến với chúng tôi trong quá trình sản xuất thuốc ứng dụng nghiên cứu. Năm 2006, một loại thuốc từ nghiên cứu trên đã bị đưa ra kết luận là nguy cơ viêm tụy khiến dư luận xôn xao có nên dùng trong điều trị. Tranh cãi tới tận năm 2012, một số nhà khoa học Mỹ đã đưa ra công trình tương đối lớn kết luận loại thuốc này thậm chí còn có nguy cơ ung thư tụy, không chỉ đơn thuần là viêm tụy. Đó là bước cản lớn với loại thuốc này để tiếp cận thị trường.

Những khó khăn này, hầu hết đến với chúng tôi trong quá trình sản xuất thuốc ứng dụng nghiên cứu.

Nhưng sau đó cả 2 kết luận trên đã được chứng minh là sai. Phủ nhận có được khi có một nghiên cứu thử nghiệm về tim mạch trên số lượng mẫu lớn. Nghiên cứu này chứng minh, kể cả thuốc có nguy cơ gây ra bệnh viêm tụy thì rủi ro quá nhỏ, tỷ lệ gần như không có.

Với một loại thuốc khác thì có kết luận gây u tuyến giáp. Một lần nữa dư luận lại xôn xao và người ta không muốn sử dụng. Nhưng sau đó, lại có một nghiên cứu khác chứng minh rằng, người không có nền tế bào tuyến giáp thì không gặp vấn đề khi sử dụng thuốc. Thuốc chỉ khuyến cáo với người có sẵn tế bào ác tuyến giáp.

Phóng viên: Những thành công có được sau vài chục năm nghiên cứu chính là những giải thưởng lớn vinh danh công trình khoa học của ông. Trong hành trình ấy, có lúc nào ông nản chí?

Giáo sư Jens Juul Holst: Tôi đôi khi thấy lo lắng chứ không nản. Đó là ở thời điểm khi phát hiện thử nghiệm hormon GLP-1 bị phân hủy nhanh quá, không kịp phát huy tác dụng trong cơ thể. Sau đó, chúng tôi phát hiện có thể dùng chất ức chế DDP-4 giúp kéo dài thời gian, nhưng chưa giải quyết vấn đề, thận phá hủy hormon này quá nhanh. Trong toàn bộ hành trình phân hủy nhanh, tác dụng phụ khi sử dụng hormon này chính là buồn nôn, chóng mặt. Tôi đã mất nhiều năm để nghiên cứu làm sao khắc phục tác dụng phụ của thuốc này bằng cách tăng nồng độ dần. Chúng tôi phát hiện ra là khi sử dụng chất ức chế DDP-4 cùng chất khác thì có thể làm giảm hiện tượng chóng mặt, buồn nôn.

Chúng tôi đang có hướng nghiên cứu kết hợp GLP-1 với GIP vừa kiểm soát khẩu vị ăn, giúp giảm cân nhưng không gây ra tác dụng phụ.

Item 1 of 5

Phóng viên: Hành trình kéo dài nhiều năm nhưng rất đáng giá. Mỗi nấc thang bước qua, đều mang lại cho ông những động lực mới chứ?

Giáo sư Jens Juul Holst: Mỗi nghiên cứu thành công, là chúng tôi có niềm vui để bước tiếp. Ban đầu khi phát hiện ra peptide đã vui rồi. Sau đó, khi tôi phát hiện ra có hormon kiểm soát tiết insulin. Tiếp theo là những nghiên cứu về chất ức chế DDP4.

Trong phẫu thuật dạ dày, các bác sĩ thấy được vai trò của hormon GLP-1. Khi thấy tình trạng bệnh nhân có tiến bộ thì chúng tôi lại hào hứng nghiên cứu tiếp để hướng tới mục tiêu bệnh nhân không cần can thiệp ngoại khoa mà chỉ cần thuốc. Khi đó, chúng ta có thể sản xuất ra thuốc với hormon mô phỏng quá trình can thiệp ngoại khoa là được. Theo tôi, thuốc thay thế can thiệp ngoại khoa bệnh lý tiêu hóa sẽ là xu hướng.

Phóng viên: Ông có tham vọng gì cho những sản phẩm của mình, có thể thay thế được can thiệp ngoại khoa. Nếu thành công, đây sẽ là một giải pháp đột phá cho những người mắc bệnh lý tiêu hóa?

Giáo sư Jens Juul Holst: Thật ra hiện tại có nhiều nhà khoa học ngày càng quan tâm lĩnh vực này. Thí dụ, trong can thiệp ngoại khoa, phẫu thuật hệ tiêu hóa, bệnh nhân được kê sản phẩm có hormon GLP-1 và chất ức chế DDP-4, thì thấy khi có hỗ trợ 2 hormon này, hiệu quả điều trị rất nhanh và mọi người rất ngạc nhiên.

Tôi đang quan tâm là nếu đưa hormon vào cơ thể mà giúp hồi phục tốt thì có cách nào kích thích để cơ thể con người tự sản sinh ra hormon này.

-- Giáo sư Jens Juul Holst --

Tôi đang quan tâm là nếu đưa hormon vào cơ thể mà giúp hồi phục tốt thì có cách nào kích thích để cơ thể con người tự sản sinh ra hormon này. Chúng tôi nghĩ, phải có cơ chế nào đó đằng sau và chúng tôi đang mong nghiên cứu được cơ chế này, để trong tương lai, con người có thể dùng dinh dưỡng để sinh ra hormon hoặc dùng thuốc để sản sinh ra hormon.

Đây là lĩnh vực nghiên cứu nóng ở phòng lab và còn nhiều nhà khoa học khác đang quan tâm lĩnh vực này. Đã có một công ty giới thiệu nghiên cứu về một hợp chất rất hiệu quả trong đó, nghiên cứu cho thấy 50% các bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 khi sử dụng chất này có khả năng điều tiết đường máu quay về mức như người thường và đây là hiệu quả đáng kinh ngạc. 25% người sử dụng thấy hiệu quả giảm cân khi sử dụng với liều lượng lớn. Đây là lĩnh vực hứa hẹn có nhiều đề tài nghiên cứu trong tương lai như nghiên cứu peptide khác hoặc chất ức chế.

Phóng viên: Thành tựu mà ông nhìn thấy rõ rệt nhất từ công trình nghiên cứu của mình là gì?

Giáo sư Jens Juul Holst: Hàng triệu người trên thế giới đang sử dụng thuốc có GLP-1 trị tiểu đường, béo phì. Một loại thuốc có hợp chất được giới thiệu ở liều lượng cao mới ra mắt gần đây thì tôi cũng chưa rõ về tác dụng trên thực tế.

Tôi hy vọng, người sử dụng thuốc có GLP-1 có thể duy trì hiệu quả điều trị bền vững theo thời gian, giảm cân, khắc phục tiểu đường. Tác động dài hạn của thuốc có GLP-1 có thể chữa khỏi hẳn những bệnh này, không còn là bệnh mãn tính và cân nặng được duy trì với thời gian.

Tôi hy vọng, người sử dụng thuốc có GLP-1 có thể duy trì hiệu quả điều trị bền vững theo thời gian, giảm cân, khắc phục tiểu đường. Tác động dài hạn có thể chữa khỏi hẳn những bệnh này, không còn là bệnh mãn tính và cân nặng được duy trì với thời gian. Với người bệnh đã can thiệp ngoại khoa thu gọn dạ dày, người bệnh đã thấy kết quả tích cực theo thời gian. Trong tương lai, chúng ta có quyền hy vọng thuốc có thể thay thế được can thiệp thu gọn dạ dày đạt kết quả bền vững cho người bệnh.

Phóng viên: Nghiên cứu của ông đã được vinh danh tại VinFuture năm 2023. Cảm xúc của ông thế nào?

Giáo sư Jens Juul Holst:Tôi biết ơn khi VinFuture mời tôi sang Việt Nam để cho tôi có cơ hội chia sẻ nghiên cứu của mình. Tại VinFuture, vấn đề tôi quan tâm là muốn biết các nhà khoa học khác đang làm gì, có công trình nghiên cứu ra sao. Tôi vui mừng vì công trình của tôi đã giành được giải thưởng VinFuture năm nay với chủ đề tập trung vào khoa học phụng sự nhân loại.

Hiện tôi đang tuyển thêm nghiên cứu sinh hỗ trợ phòng lab tôi để tìm hiểu cơ chế của hormon GPL-1 hỗ trợ trong phẫu thuật dạ dày và sản xuất một loại thuốc thay thế hoàn toàn phẫu thuật. Một hướng đi khác là tôi đang nghiên cứu về hormon Glucagon, tìm hiểu vai trò quan trọng điều tiết đường huyết, hỗ trợ người tiểu đường. Đó cũng là lĩnh vực được giới khoa học quan tâm.

Tôi biết ơn khi VinFuture mời tôi sang Việt Nam để cho tôi có cơ hội chia sẻ về nghiên cứu của mình.

Hiện tại, tôi chưa có dự án hợp tác nào với nhà khoa học Việt Nam và hy vọng sau giải VinFuture, tôi sẽ được mở đường có các dự án với Việt Nam.

Phóng viên: Thật tiếc giải Nobel Y sinh năm nay không tôn vinh nghiên cứu của ông và cộng sự. Ông sẽ tiếp tục trở lại giải thưởng danh giá này vào năm sau chứ?

Giáo sư Jens Juul Holst: Nghiên cứu của tôi do trường Đại học Copenhagen, Đan Mạch và một bên đề cử giải Nobel Y sinh 2023. Tôi nghĩ, trường cũng có thể tín nhiệm đề cử lần tới, nhưng khi nào thì chưa chắc chắn lắm. Nhưng không được giải Nobel thì tôi đã được giải VinFuture năm nay và với tôi đó là một điều rất tự hào.

Phóng viên: Xin cảm ơn Giáo sư Jens Juul Holst!

Ngày xuất bản: 22/12/2023
Tổ chức thực hiện: HỒNG VÂN
Thực hiện phỏng vấn: THẢO LÊ - THIÊN LAM
Trình bày mỹ thuật: NGỌC DIỆP
Ảnh:Thành Đạt, denstoredanske.lex.dk